發(fā)布時(shí)間： 2021-04-12 點(diǎn)擊次數： 2165次
Q1：其他檢測方法與微生物挑戰試驗進(jìn)行對比關(guān)聯(lián)時(shí)，陽(yáng)性樣品制備需要注意什么？
A：當所選擇的測試方法靈敏度無(wú)法達到最大允許泄露限度時(shí)，需要將方法與微生物挑戰試驗進(jìn)行比較研究。因此方法的驗證需要設立陰性及陽(yáng)性樣品。需要強調的是，使用不同的方法制備的陽(yáng)性對照樣品，驗證得到的靈敏度是不同的。因此建議采用統一的方法制備陽(yáng)性樣品，進(jìn)行這個(gè)兩種方法的比較研究。
Q2：激光打孔陽(yáng)性樣品制備能否重復利用，如何保存？
A：由于陽(yáng)性樣品的孔徑較小，容易堵塞，一般不建議重復利用；
如樣品用于確定性方法開(kāi)發(fā)驗證，未被破壞，本著(zhù)經(jīng)濟原則，可用于概率性方法（色水、微生物挑戰）。如用于概率性破壞性方法，漏孔接觸水溶液后，則禁止重復利用；
樣品不能長(cháng)時(shí)間暴露在空氣中,嚴禁暴露在灰塵環(huán)境、高壓流量環(huán)境中,建議密封在潔凈包裝內保存；
使用過(guò)程中嚴禁用手直接接觸陽(yáng)性樣品,特別是漏孔部位。建議操作人員戴干凈手套后接觸陽(yáng)性樣品；
樣品如長(cháng)時(shí)間未使用，復驗期建議為6個(gè)月。
Q3：關(guān)于陽(yáng)性樣品數量參考依據？
A：關(guān)于無(wú)菌制劑包裝完整性測試，不同的方法所需陽(yáng)性樣品數量不同，目前暫無(wú)統一的數量要求。不同的方法應根據批量、包裝規格的不同，設定不同的抽樣標準。微生物挑戰法可參考USP文獻，多設計泄露級別，每個(gè)泄露級別至少10支數量。
穩定性階段推薦CCIT測試作為無(wú)菌試驗的替代，其樣品量的選擇也可參考《中國藥典》（第四部1101）中對于無(wú)菌試驗陽(yáng)性樣品數量規定。對于大部分情況而言，每個(gè)泄露級別至少20支數量。
如選用概率性方法進(jìn)行包裝密封完整性的測試，選用的陽(yáng)性樣品數量需結合各種參數進(jìn)行同步設計，以保證試驗方案的順利完成。
Q4：USP及《化學(xué)藥品注射劑包裝系統密封性研究技術(shù)指南（征求意見(jiàn)稿）》規定硬質(zhì)容器最大允許泄露限值可以采用0.1-0.3μm。應如何選擇陽(yáng)性樣品？
A:包裝最大允許泄漏限值是依據產(chǎn)品的理化特性及微生物屬性要求確定，具有產(chǎn)品針對性。最大允許泄漏限值的設定可參照PDATechnicalReportNo.27PharmaceuticalPackageIntegrity(1998)。
開(kāi)展完整性評估時(shí)，一定要先依據產(chǎn)品的理化特性及微生物屬性要求建立泄漏率標準（或最大允許泄漏限值），然后根據泄漏率標準進(jìn)行包裝完整性研究及驗證，用驗證結果證明產(chǎn)品在受控的狀態(tài)下生產(chǎn)，可以確保其在運輸、儲藏及使用過(guò)程中的包裝完整性，也就是沒(méi)有超過(guò)最大允許泄漏限值的泄漏。
如不建立最大允許泄漏限值，直接采用0.1-0.3μm，該限值默認可以保證無(wú)菌產(chǎn)品的理化特性和無(wú)菌性。選用的陽(yáng)性樣品可以是微管、毛細管。此時(shí)可以不進(jìn)行物理方法和微生物方法相關(guān)性研究，因此限值已知遠較微生物方法靈敏，進(jìn)行合理性說(shuō)明即可。目前國內常見(jiàn)的確定性方法靈敏度都達不到MAll值，需要和微生物方法進(jìn)行關(guān)聯(lián)研究。
目前激光打孔的方法只能制備大于1μm的陽(yáng)性樣品，如采用0.1-0.3μm作為最大允許泄漏限值，就要選擇靈敏度可以達到該限值的檢測方法，例如氦質(zhì)譜法、激光頂空法，并進(jìn)行相應的方法學(xué)驗證。
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